Kisspeptin je bil odkrit leta 1996. Njegov fiziološki pomen je postal očiten, ko so znanstveniki odkrili, da kisspeptin deluje tako, da se veže na njegov receptor KISS1R in ga aktivira. Signalna pot KISS1R velja za pomemben zgornji regulator osi hipotalamus-hipofiza-gonade.
Študije so pokazale, da lahko neprekinjeno dajanje kisspeptina obnovi utripajoče izločanje luteinizirajočega hormona, kar kaže, da je zgornji KISS1R lahko boljša tarča za zdravljenje reproduktivnih bolezni. Dajanje KP-10 se je izkazalo za učinkovito pri zdravljenju reproduktivnih motenj na živalskih modelih, vendar se ta endogeni ligand zlahka presnovno razgradi. Zato je razvoj učinkovitejših in stabilnejših agonistov, ki ciljajo na KISS1R, trenutni fokus raziskav. Da bi premagali razgradnjo in hiter očistek kisspeptina v telesu, so medicinski kemiki razvili analoge kisspeptina-10, kot je TAK-448. Te spojine kažejo boljšo biološko aktivnost in daljši čas delovanja kot kisspeptin.
Ta študija je odkrila kritično vlogo periferne zanke KISS1R pri aktivaciji receptorjev. To ugotovitev so potrdile simulacije molekularne dinamike in študije funkcionalnih mutacij. Študija je razkrila razlog, zakaj je TAK-448 boljši od KP-10 glede učinkovitosti aktivacije, kar zagotavlja osnovo za racionalno optimizacijo analogov KP-10. Poleg tega ima regija TM6 KISS1R edinstveno kotno odstopanje na medialni strani receptorja v primerjavi z drugimi Gq-sklopljenimi receptorji. To je presenetljiva značilnost pri spajanju KISS1R na Gq proteine. Nadalje je študija predlagala pomen regije receptorja TM5-ICL3-TM6 pri povezovanju Gq navzdol. KP-10 in TAK-448 prevzameta podobne konformacije v ligand-vezavnem žepu KISS1R. Njihovi načini vezave razkrivajo, da imajo specifični ostanki pomembne učinke na prepoznavanje liganda in aktivacijo receptorja.
Zgornje strukturne študije postavljajo temelje za raziskovanje molekularnega mehanizma prepoznavanja peptidnega liganda KISS1R, aktivacije receptorja in njegovega spajanja z Gq proteinom. Ti strukturni in funkcionalni rezultati raziskav zagotavljajo vpogled v izzive na področju reprodukcije in zdravljenja raka.
